肿瘤坏死因子α（TNFα)是一种核心促炎细胞因子，主要由活化的巨噬细胞、T细胞等免疫细胞所产生。它在宿主防御、炎症反应、细胞凋亡以及组织稳态当中，扮演着关键的角色，其信号通路的异常激活，与多种重大疾病的发生发展，有着密切的关联。
一、TNF-α信号通路的核心机制
TNFα通过结合两种细胞表面受体传递信号：
1.TNFR1(p55)：广泛表达于大多数细胞。TNFα与TNFR1结合后，招募包含死亡结构域（DD）的衔接蛋白TRADD。TRADD可进一步招募：
1）促凋亡通路：招募FADD和procaspase810，形成死亡诱导信号复合体（DISC），激活caspase级联反应，诱导细胞凋亡
2）促存活炎症通路：招募RIPK1和TRAF25，激活下游关键通路：
a.NF-κB通路：TRAF2/5/RIPK1激活IKK复合物，导致IκB磷酸化降解，释放NFκB（如p50/p65入核，启动大量促炎因子（如IL6/IL1β）、抗凋亡蛋白（如c-FLIP,cIAPs）和趋化因子的转录
b.MAPK通路：激活JNK、p38 MAPK等，参与炎症反应、细胞应激和凋亡调控
2.TNFR2(p75)：表达相对受限，（主要在免疫细胞，内皮细胞，神经元）。主要招募TRAF213，激活NF-κB和MAPK通路，不过通常会传递更强的促存活以及免疫调节信号，并且有可能拮抗TNFR1所介导的凋亡。
二、TNF-α在疾病发生发展中的核心作用
TNFα信号通路的过度或持续激活是众多炎症性和自身免疫性疾病的共同病理基础：
1.慢性炎症与自身免疫病，
1）类风湿关节炎（RA）：TNF-α驱动滑膜炎症、滑膜细胞增生、破骨细胞活化（导致骨侵蚀）及全身症状是首个成功应用抗TNF生物制剂的疾病。
2）强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）：在关节和附着点炎症中起核心作用
3）炎症性肠病（IBD）：在克罗恩病和溃疡性结肠炎中TNF-α过度产生导致肠道黏膜屏障破坏、免疫细胞浸润和持续炎症
4）银屑病：促进角质形成细胞过度增殖、皮肤炎症细胞浸润和血管新生
5）脓毒症与感染性休克：在严重感染时，大量释放的TNF-α是引发全身炎症反应综合（SIRS）、血管渗漏、低血压和多器官衰竭的关键介质
6）神经炎症与神经退行性疾病：慢性脑内TNF-α升高参与阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症的神经炎症和神经元损伤过程
7）肿瘤：TNF-α具有双重作用，
抗肿瘤：可诱导肿瘤细胞凋亡、抑制血管生成
促肿瘤：慢性炎症环境中的TNF-α通过激活NF-κB促进肿瘤细胞存活、增殖、侵袭、转移和免疫逃逸，与多种癌症如肝癌、乳腺癌、结直肠癌相关
三、靶向TNF-α通路的革命性治疗
1.抗TNF-α单抗：英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗（直接中和TNF-α）。
2.可溶性TNF受体融合蛋白：依那西普（结合并中和TNF-α）。
作用机制：有效抑制炎症级联反应，减轻组织损伤，显著改善RA、AS、PsA、IBD、银屑病等患者的症状和体征，甚至达到临床缓解。
TNFα信号通路，尤其是通过TNFR1介导的NF-κB和凋亡通路，是连接炎症、免疫与疾病的核心枢纽。其在多种炎症性、自身免疫性和感染性疾病中的核心致病作用已被充分证实，靶向TNF-α的生物制剂彻底改变了这些疾病的治疗格局。深入理解其复杂调控机制及在不同疾病背景下的作用，将继续推动更安全、更精准的治疗策略的开发。
